胰島素樣生長(zhǎng)因子-1

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1），是由70個(gè)氨基酸組成的具有內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌特性的單鏈多肽，因與胰島素有一定的同源性而得名。分子量約為7.5ku，主要由人肝細(xì)胞合成和分泌，對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育起著重要調(diào)節(jié)作用。是一類促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、具有胰島素樣代謝效應(yīng)的因子。IGF-1受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、激素、遺傳等多因素的調(diào)節(jié)，在心血管疾病、內(nèi)分泌代謝病及腫瘤等的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

IGF-1概述
 

IGF家族包括三類蛋白多肽，即胰島素（INS）、IGF-1和IGF-2，后兩者結(jié)構(gòu)與胰島素有一定的相似性。IGF-1主要存在于血液中，大部分由肝臟分泌，受來(lái)自垂體生長(zhǎng)激素（GH）分泌的調(diào)控，以內(nèi)分泌的形式釋放血液，此外，一些局部組織，如神經(jīng)組織、骨組織、腫瘤細(xì)胞等也能產(chǎn)生少量IGF-1，以自分泌、旁分泌的形式作用于自身及周圍組織。

IGF-1的生物學(xué)作用受IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）及IGF-1受體（IGF-1R）的調(diào)節(jié)。IGFBPs家族共有6個(gè)成員，即IGFBP（1~6），它們基因結(jié)構(gòu)有一定相似性。血清中75%的IGF-1主要與IGFBP3及酸不穩(wěn)定亞單位（ALS）形成150kD復(fù)合物，以儲(chǔ)存狀態(tài)存在于血液中，阻止IGF-1與其受體結(jié)合，抑制其生物學(xué)作用。當(dāng)被IGFBP蛋白酶水解后，釋放形成游離狀態(tài)IGF-1，與細(xì)胞膜上IGF-1R結(jié)合，引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。少許IGFBP還能與IGF-1結(jié)合形成較小的復(fù)合物，穿成毛細(xì)血管壁，轉(zhuǎn)運(yùn)IGF-1至作用部位。IGFBP起到延長(zhǎng)半衰期、促進(jìn)跨壁運(yùn)輸、儲(chǔ)存IGF-1的作用，IGFBP與IGF-1合用治療相關(guān)疾病，能穩(wěn)定血清游離IGF-1的濃度，減少IGF-1濃度波動(dòng)所致的水腫、下頜部疼痛等并發(fā)癥。

幾乎機(jī)體所有細(xì)胞的細(xì)胞膜上都有IGF-1R，IGF-1與受體結(jié)合后，引起IGF-1R磷酸化和細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)如PP185絡(luò)氨酸磷酸化，從而引起胞內(nèi)的一系列磷酸化反應(yīng)和相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。IGF-1主要有類胰島素樣促合成代謝和促細(xì)胞有絲分裂作用，逐步應(yīng)用到臨床治療一些疾病。

IGF-1促合成代謝的臨床應(yīng)用

在人體內(nèi)，IGF-1通過(guò)IGF-1受體介導(dǎo)發(fā)揮其類胰島素樣促物質(zhì)代謝作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的代謝途徑與胰島素類似，表現(xiàn)為促進(jìn)組織攝取葡萄糖，刺激糖原異生和糖酵解，此外，IGF-1還能與胰島素受體結(jié)合，降低血糖。IGF-1還是蛋白質(zhì)和脂肪合成強(qiáng)有力的刺激因子，刺激蛋白質(zhì)和脂肪的合成，抑制其分解。對(duì)于一些代謝紊亂類疾病，如糖尿病、為重患者、肝功能不全及艾滋病等有一定的治療作用。

 

1、

糖尿病

I型糖尿�。�胰島素缺乏伴隨GH增高，高GH水平會(huì)增加糖尿病神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病等微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，IGF-1除了胰島素樣降血糖作用外，通過(guò)GH//IGF-1軸負(fù)反饋，降低GH的水平，因此被提出與INS合用治療I型DM。

II型糖尿病：胰島素抵抗和高胰島素血癥是2型糖尿病的特征。高胰島素血癥與一些心血管危險(xiǎn)因素，如高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等密切相關(guān)，在2型DM患者，胰島素敏感性下降，機(jī)體代償分泌更多胰島素滿足生理需要，導(dǎo)致胰島素進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)，IGF-1能增加肝臟和肌肉對(duì)胰島素的敏感性，打破這種循環(huán)，改善高胰島素血癥。

 

2、

危重患者

危重患者中，創(chuàng)傷應(yīng)激性反應(yīng)使分解代謝加快，伴隨血清IGF-1水平降低，炎癥/抗炎性細(xì)胞因子比例升高，可能增加患者多器官衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在嚴(yán)重?zé)齻�患者中，�?yīng)用rhIGF-1/IGFBP-3取得了滿意的效果，能增強(qiáng)肌肉蛋白質(zhì)的合成，減弱機(jī)體的分解代謝，糾正炎癥/抗炎性細(xì)胞因子比例升高狀態(tài)，降低了多器官衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

 

3、

肝功能不全

肝硬化患者血清IGF-1水平降低，伴隨多種代謝紊亂，如胰島素抵抗、營(yíng)養(yǎng)不良、骨量減少和性腺機(jī)能減退等。肝細(xì)胞功能障礙的程度及代謝改變與血清IGF-1降低有關(guān)，IGF-1有促使肝細(xì)胞增值，加強(qiáng)肝臟的合成和代謝功能，從而促進(jìn)肝硬化的恢復(fù)。將IGF-1基因?qū)�入肝硬化大鼠肝臟組織中，能夠逆轉(zhuǎn)纖維話，改善肝功能。

4、

AIDS

HIV感染的患者往往伴有代謝障礙，表現(xiàn)為分解代謝增強(qiáng)，肌肉、脂肪萎縮，其又可以加快AIDS疾病的進(jìn)展，患者血清IGF-1水平降低與其有關(guān)，外源性應(yīng)用IGF-1糾正病因，在一定程度上可以緩解這種狀況。

IGF-1抗凋亡、促細(xì)胞分裂的臨床應(yīng)用

IGF-1是一種強(qiáng)有力的有絲分裂原，對(duì)各種不同類型的細(xì)胞具有促增殖、抗凋亡租用，IGF-1促增殖作用的強(qiáng)弱主要取決于細(xì)胞膜上受體的表達(dá)程度。IGF-1與受體結(jié)合后，通過(guò)激活P-3K-AKT和STAT途徑刺激DNA、RNA的合成和細(xì)胞的增殖。幾乎所有類型的細(xì)胞膜上都有IGF-1受體存在，這些反應(yīng)可以發(fā)生在所有類型細(xì)胞。即使對(duì)于不可再生的組織，IGF-1也可以介導(dǎo)細(xì)胞代謝的變化，促細(xì)胞分裂。對(duì)于一些神經(jīng)或者骨骼肌肉病變，有很強(qiáng)的治療作用。

 

1、

中樞神經(jīng)病變

IGF-1作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，參與神經(jīng)系統(tǒng)的增生、分化和神經(jīng)功能的維持和調(diào)節(jié)。IGF-1能促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂和分化，調(diào)節(jié)突觸及軸突髓鞘的形成，促進(jìn)樹(shù)突生長(zhǎng)，此外，在應(yīng)激狀態(tài)下，IGF-1能夠抑制蛋白質(zhì)分解，降低血糖，以使神經(jīng)元免于高血糖及氨基酸毒性損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

 

2、

周圍神經(jīng)病變

在糖尿病患者中，長(zhǎng)期的高血糖代謝紊亂*終導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變，盡管嚴(yán)格的控制血糖，仍有40%的患者神經(jīng)病變繼續(xù)發(fā)展。糖尿病并發(fā)神經(jīng)病變時(shí)，血清IGF-1及神經(jīng)組織中IGF-1均降低，針對(duì)性補(bǔ)充后，能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷，改善神經(jīng)軸突損傷和痛覺(jué)過(guò)敏。

3、

神經(jīng)元變性疾病

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的選擇性變性、萎縮和骨骼肌的癱瘓是肌萎縮側(cè)索性硬化（ALS）的主要特征。IGF-1能延緩ALS患者功能障礙的進(jìn)展和生活質(zhì)量的下降，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間存在劑量依賴性。阿爾茨海默�。ˋD），淀粉樣蛋白（Aβ）在腦組織沉積對(duì)神經(jīng)元的毒性損傷是AD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。IGF-1能夠促進(jìn)腦內(nèi)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)至外周，減輕腦內(nèi)Aβ的沉積，降低Aβ對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)元的毒性作用，減弱神經(jīng)元的變性和死忙，延緩AD的發(fā)展。

4、

生長(zhǎng)激素不敏感綜合征（GHIS）

GH與其受體結(jié)合后，促生長(zhǎng)作用通過(guò)兩種途徑，一種為直接促進(jìn)骨細(xì)胞增值，另一種為促進(jìn)肝臟產(chǎn)生IGF-1，IGF-1與IGF-1R結(jié)合，促進(jìn)骨細(xì)胞增殖。后一種途徑在兒童生長(zhǎng)發(fā)育中占主導(dǎo)地位。GH受體缺陷或GH-GHR信號(hào)傳導(dǎo)通路異常導(dǎo)致機(jī)體對(duì)GH不敏感是兒童生長(zhǎng)障礙中一種不常見(jiàn)的原因，但是對(duì)GH治療無(wú)效。IGF-1在于繞開(kāi)了GH受體，直接與IGF-1R結(jié)合，促進(jìn)骨骼增長(zhǎng)，*早治療見(jiàn)于Laron綜合征。

5、

骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松患者與血清IGF-1水平下降有關(guān)，合并骨折的患者水平下降更明顯。在骨組織中，IGF-1可促進(jìn)成骨細(xì)胞的有絲分裂和分化，阻止凋亡，促進(jìn)骨形成，同時(shí)還可一直膠原酶的表達(dá)，抑制股中膠原的降解，減少骨的吸收，改善骨質(zhì)疏松。

6、

壓力性尿失禁

經(jīng)陰道分娩所致的肌肉阻止損傷為主要病因。IGF-1能促進(jìn)衛(wèi)星細(xì)胞（尿道橫紋括約肌內(nèi)的一種橫紋肌前體細(xì)胞）的增殖，促使其肌原性的分化，修復(fù)橫紋肌損傷。

IGF-1與腫瘤、其他疾病

IGF-1R存在幾乎所有類型細(xì)胞的細(xì)胞膜上，IGF-1與IGF-1R結(jié)合后，激活位于細(xì)胞內(nèi)的絡(luò)氨酸激酶，引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂和抗凋亡。但這種作用能增加正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，增加機(jī)體腫瘤發(fā)生的易感性。

胎兒的發(fā)育中，IGF-1水平?jīng)Q定了胎兒細(xì)胞增殖分化的能力和組織攝取葡糖糖、氨基酸進(jìn)行合成代謝的能力，低水平的IGF-1導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，一些早產(chǎn)兒出生伴有視網(wǎng)膜疾病、大腦發(fā)育不良、高血壓等與低IGF-1水平有關(guān)，靜脈輸入IGF-1能提升IGF-1水平，降低早產(chǎn)兒疾病的風(fēng)險(xiǎn)。一些慢性炎癥性疾病，伴隨體內(nèi)GH/IGF軸紊亂，IGF-1降低，補(bǔ)充IGF-1后可能有一定的治療作用。

 

由于IGF-1廣泛的生理作用，決定了其在許多疾病治療方面的應(yīng)用，展示了十分廣闊的前景。

原創(chuàng)作者：深圳市科潤(rùn)達(dá)生物工程有限公司