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鐵調(diào)素的臨床應(yīng)用

發(fā)布時間:2017/9/4 16:31:28閱讀人數(shù):990

鐵調(diào)素(Hepcidin)是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽,在免疫過程中能夠大量表達參與免疫反應(yīng);在機體內(nèi)鐵平衡的調(diào)節(jié)中起到負性調(diào)節(jié)的作用,其在鐵代謝疾病的相關(guān)臨床應(yīng)用上有一定療效。

人體鐵大部分來源于衰老的紅細胞被巨噬細胞吞噬后血紅素鐵的再循環(huán),另一部分來源于食物鐵的吸收,小腸是吸收鐵的部位,胃和十二指腸的細胞色素b首先將食物中的Fe3+還原成Fe2+,而后被二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運至小腸上皮細胞內(nèi),同時,血紅素(Heme)也可由腸上皮細胞吸收降解后釋放其中的Fe2+,以上途徑吸收的Fe2+一方面以鐵蛋白的形式儲存在肝臟、小腸和巨噬細胞內(nèi),供機體需要時利用。


另一方面在膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(ferroportin 1,FPN1)和膜鐵轉(zhuǎn)運輔助蛋白(hephaestin,Hp)的共同作用下穿過腸上皮細胞基底膜,釋放入血液中,并被氧化成Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin,Tf)結(jié)合,以Tf-Fe2的形式運輸,通過門脈系統(tǒng)到達肝臟,肝細胞在轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2(transferrin receptor 2,TfR2)的介導(dǎo)下攝取這些結(jié)合鐵,部分鐵經(jīng)血液到達骨髓用于血紅蛋白合成及紅細胞生成,或與幼紅細胞上的TfR1結(jié)合進入網(wǎng)織紅細胞中用于紅細胞分化過程中血紅蛋白的合成,*終鐵在各個組織器官和細胞中被利用。

  

無論是何種生物,在生理狀態(tài)下都缺少排泄鐵的機制,所以機體的鐵穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵依賴于小腸鐵吸收和機體鐵需要之間的平衡。

 

由上述鐵代謝過程可見,F(xiàn)PN1是整個過程中由細胞向血液中運輸鐵的途徑,研究發(fā)現(xiàn),Hepc可與FPN1結(jié)合,促進其內(nèi)化和降解,從而間接調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)。當(dāng)機體鐵過載時,Hepc基因表達增強,使肝臟合成分泌Hepc增多,從而加速FPN1的降解,關(guān)閉鐵向血液中轉(zhuǎn)運的出口,進而減少小腸上皮細胞和巨噬細胞向血液中輸送的鐵;當(dāng)機體鐵缺乏時,以上過程發(fā)生相反的改變,從而維持鐵穩(wěn)態(tài)。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)炎癥等免疫因素可以導(dǎo)致機體鐵代謝發(fā)生明顯的改變,Hepc的發(fā)現(xiàn)為解釋免疫反應(yīng)與鐵代謝間的聯(lián)系提供了途徑。

在炎癥病人和實驗室誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的小鼠的尿中Hepc含量明顯升高,Hepc mRNA的水平也明顯上升。目前認(rèn)為,炎癥主要通過IL-6引起Hepc表達升高。在離體實驗和在體實驗中均發(fā)現(xiàn)IL-6可引起Hepc表達增加,而IL-6基因敲除的小鼠即使注射內(nèi)毒素也不能引起Hepc表達的增加。免疫反應(yīng)時,IL-6與IL-6受體α結(jié)合后激活JAKs(Janus kinase)使得STAT蛋白磷酸化,尤其是STAT3。磷酸化的STAT蛋白進入細胞核,直接與Hepc基因啟動子相應(yīng)位點結(jié)合,促進Hepc的表達。

 

也有學(xué)者認(rèn)為IL-6是通過SMAD4來調(diào)節(jié)Hepc表達的,當(dāng)它抑制了肝細胞中的SMAD4后,便不再對Hepc的表達產(chǎn)生影響。還有學(xué)者認(rèn)為炎癥反應(yīng)時通過NF-κB調(diào)節(jié)Hepc的表達,在大鼠的Hepc基因中也發(fā)現(xiàn)有NF-κB的結(jié)合位點。另外也有學(xué)者認(rèn)為感染或炎癥反應(yīng)時,巨噬細胞和嗜中性粒細胞通過產(chǎn)生TLR-4引起Hepc的表達增加,但免疫反應(yīng)中Hepc具體的調(diào)節(jié)機制尚未明確。

Hepc作為鐵負性調(diào)節(jié)激素,本身可成為一種降低機體鐵水平的外源性藥物治療鐵過載疾病。國內(nèi)外均有學(xué)者發(fā)現(xiàn),補充外源性Hepc,對遺傳性血色病(hereditaryhemochroma-tosis,HH)、鐵相關(guān)神經(jīng)退行性疾病及伴有鐵沉積的慢性肝臟疾病等鐵代謝相關(guān)疾病,都有不同程度的療效。


 

今鐵調(diào)素與心血管疾病的關(guān)系

鐵調(diào)素目前與多種疾病相關(guān)包括遺傳性血色病、難治性缺鐵性貧血、紅細胞生成異常相關(guān)疾病、骨髓異常增生綜合征(MDS)、腎病、肝病、阿爾茨海默病、帕金森病、骨質(zhì)疏松、癌癥等,這些疾病從不同方面影響機體鐵調(diào)素的表達及調(diào)控,近年來國內(nèi)外也有文獻報道鐵調(diào)素與心血管疾病相關(guān),主要由于炎癥反應(yīng)及機體內(nèi)鐵水平既與心血管疾病相關(guān)同時也調(diào)控鐵調(diào)素的表達。


 

鐵調(diào)素作為機體鐵調(diào)節(jié)的主要激素,就像一把雙刃劍既有其積極的方面,即促進鐵的吸收減少機體鐵水平維持鐵平衡,也有其不利的一面即促進炎癥反應(yīng),使動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定等,故目前鐵調(diào)素對心血管疾病的利弊尚無統(tǒng)一定論,需進一步證實[5]。目前研究表明,高血壓與炎癥反應(yīng)相關(guān),而目前尚無高血壓與鐵調(diào)素關(guān)系的相關(guān)研究,鐵調(diào)素與氧化應(yīng)激密切相關(guān),故高海拔地區(qū)心血管疾病的鐵調(diào)素水平仍需進一步的研究證實,從而使鐵調(diào)素應(yīng)用于心血管疾病的診斷、治療等方面,更好地服務(wù)于臨床。 


鐵調(diào)素-25檢測試劑盒(德國原裝進口)  

【規(guī)格】96T

【用途】用于血清、肝素血漿中鐵調(diào)素-25的體外定量檢測。

【檢測原理】此試劑盒采用的是競爭酶聯(lián)免疫法

微孔板上包被了能與生物活性鐵調(diào)素-25分子抗原位點特異性結(jié)合的單克隆抗體;樣本中的內(nèi)源性鐵調(diào)素與生物素化鐵調(diào)素競爭結(jié)合包被抗體,溫育后洗去未結(jié)合的部分;加入鏈霉親和素-過氧化物酶復(fù)合物溫育,洗滌;加入底物液,短時間的孵育,發(fā)生顏色變化反應(yīng);樣本中鐵調(diào)素濃度與顏色的強度成反比。


 

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